Một số yếu tố có thể góp phần vào sự hình thành của khối u đại tràng và ung thư đại tràng như sau:
Tuổi. Phần lớn những người bị ung thư đại tràng là 50 tuổi trở lên. Nguy cơ ngày càng tăng, thường bắt đầu ở tuổi 40.

Viêm đường ruột. Bệnh viêm đại tràng mạn, chẳng hạn như viêm loét đại tràng và bệnh Crohn, có thể làm tăng nguy cơ.

Tiền sử gia đình. Có nhiều khả năng phát triển khối u hay ung thư đại tràng nếu có cha mẹ, anh chị em ruột hoặc con mắc căn bệnh này. Nếu nhiều thành viên gia đình bị bệnh, nguy cơ của bạn sẽ cao hơn.
Trong một số trường hợp, mối liên quan này không phải là cha truyền con nối hoặc di truyền. Ví dụ, bệnh ung thư trong cùng một gia đình có thể do cùng tiếp xúc với một chất gây ung thư trong môi trường hoặc từ chế độ ăn tương tự hoặc các yếu tố lối sống.

Hút thuốc lá và uống rượu. Hút thuốc làm tăng đáng kể nguy cơ u đại tràng và ung thư đại tràng. Người hút thuốc có khả năng phát triển ung thư đại tràng cao hơn 20% so với người không hút thuốc. Uống quá nhiều rượu, đặc biệt là bia, làm tăng khả năng phát triển u đại tràng. Nếu hút thuốc và uống rượu, nguy cơ tăng nhiều hơn.

Lối sống ít vận động. Nếu không hoạt động, bạn có nhiều khả năng phát triển ung thư đại tràng. Điều này có thể vì khi không hoạt động, thời gian chất thải ở lại trong ruột già dài hơn.
Thừa cân hoặc béo phì. Thừa cân hoặc béo phì có liên quan đến tăng nguy cơ mắc một số loại ung thư, bao gồm cả ung thư đại tràng.

Chủng tộc. Người da đen hoặc người Do Thái có nguy cơ cao phát triển ung thư đại tràng.

Thừa kế gen đột biến. Một yếu tố nguy cơ của u đại tràng là đột biến di truyền. Một tỷ lệ nhỏ các bệnh ung thư đại tràng là kết quả của đột biến gen. Một số bệnh ung thư nhiễm sắc thể thường chi phối, có nghĩa là phải kế thừa một gen khiếm khuyết từ cha hoặc mẹ. Nếu cha hoặc mẹ có gen đột biến, bạn có 50% kế thừa gen đột biến này. Mặc dù kế thừa một gen khiếm khuyết làm tăng nguy cơ rất nhiều, không phải tất cả mọi người mang gen đột biến đều phát triển bệnh ung thư.

Polyp u tuyến mang tính gia đình (FAP). Đây là một rối loạn di truyền hiếm gặp, gây phát triển hàng trăm, thậm chí hàng ngàn khối u trong niêm mạc ruột già vào những năm đầu tuổi thiếu niên. Nếu không được điều trị, nguy cơ phát triển ung thư ruột già gần như 100%, thường là trước tuổi 40. Các tin tức đáng khích lệ về polyp u tuyến mang tính gia đình là trong một số trường hợp, xét nghiệm di truyền có thể giúp xác định xem có nguy cơ mắc bệnh không. Những người có polyp u tuyến mang tính gia đình cũng có nguy cơ bị ung thư ruột non, đặc biệt là ở tá tràng.

Hội chứng Gardner. Hội chứng này ít gặp hơn, là một biến thể của polyp u tuyến mang tính gia đình. Tình trạng này gây ra khối u phát triển trong ruột già và ruột non. Cũng có thể phát triển các khối u không ung thư hóa ở các bộ phận khác của cơ thể, bao gồm cả da (u nang bã nhờn và lipomas), xương và bụng.

Đa polyp. Tình trạng này cũng tương tự như polyp u tuyến mang tính gia đình. Những người có khối u thường phát triển đa polyp u tuyến và ung thư ruột già ở độ tuổi trẻ, chẳng hạn như ở tuổi 20. Đây là một căn bệnh mới được phát hiện. Xét nghiệm di truyền có thể giúp xác định xem có nguy cơ bị đa polyp không, bệnh gây ra bởi đột biến ở gen MYH.

Hội chứng Lynch. Hội chứng này, còn gọi là ung thư đại trực tràng di truyền không polyp (HNPCC) - là hình thức phổ biến nhất của ung thư đại tràng di truyền. Những người có hội chứng Lynch ít có xu hướng phát triển các khối u đại tràng, nhưng những khối u có thể nhanh chóng trở thành ác tính. Hoặc, những người có hội chứng Lynch có thể có khối u ở các cơ quan khác, bao gồm vú, dạ dày, ruột, đường tiết niệu và buồng trứng, cũng như trong đại tràng.

Hội chứng Peutz - Jeghers (PJS). Tình trạng di truyền này thường bắt đầu với tàn nhang phát triển trên khắp cơ thể, bao gồm cả môi, nướu răng và bàn chân. Sau đó, khối u lành tính phát triển trong ruột. Những khối u có thể trở thành ác tính, vì vậy những người bị hội chứng này tăng nguy cơ ung thư đại tràng.​