1. Hút thuốc hoặc tiếp xúc với khói thuốc

Hút thuốc hoặc tiếp xúc với khói thuốc là nguyên nhân hàng đầu gây ra bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD). COPD xảy ra ở khoảng 15% người nghiện thuốc và việc sử dụng thuốc lá chiếm 90% nguy cơ mắc bệnh này. Hút thuốc lá thụ động hoặc tiếp xúc với khói thuốc cũng làm gia tăng tỷ lệ nhiễm trùng đường hô hấp dẫn đến giảm chức năng của phổi.

Những người hút thuốc lá có thể tích thở ra gắng sức (FEV - forced expiratory volume) giảm rất nhanh. FEV là thể tích không khí tối đa mà người đó có thể thở ra trong một khoảng thời gian quy định ngay sau khi hít vào tối đa. Con số nhỏ phía dưới chỉ khoảng thời gian quy định tính bằng giây. Chẳng hạn như FEV1 là thể tích không khí tối đa có thể thở ra trong vòng 1 giây. Giảm FEV làm cho người bệnh thở hơi ngắn và khó thở.

2. Ô nhiễm không khí

Người ta vẫn chưa xác định được chắc chắn việc ô nhiễm không khí có gây COPD hay không. Tuy nhiên, nếu có thì hậu quả của nó cũng nhỏ so với thuốc lá.

3. Tăng nhạy cảm đường hô hấp

Một số bệnh nhân COPD bị tăng nhạy cảm đường hô hấp, là tình trạng đường hô hấp phản ứng quá mức với những chất kích thích từ không khí, chẳng hạn như khói thuốc lá và chất ô nhiễm.

Vai trò làm yếu tố nguy cơ của chứng bệnh này đối với COPD ở những người hút thuốc vẫn chưa được chứng mình rõ ràng. Tuy nhiên, theo một giả thiết, bệnh nhân tăng nhạy cảm đường hô hấp và có hút thuốc sẽ tăng nguy cơ bị COPD và tăng tỷ lệ suy giảm chức năng phổi.

4. Thiếu men Alpha 1-antitrypsin

Men alpha 1-antitrypsin là một loại protein của cơ thể được gan sản xuất để giúp bảo vệ phổi khỏi bị tổn thương. Thiếu men alpha 1-antitrypsin là khi gan không sản xuất đủ loại protein này.

Thiếu men alpha 1-antitrypsin có tính chất di truyền, và nó là yếu tố nguy cơ di truyền duy nhất của COPD được biết đến. Nó chiếm khoảng dưới 1% số trường hợp bị COPD ở Hoa Kỳ. Thiếu men alpha 1 -antitrypsin nặng có thể dẫn đến khí phế thũng ở những người trẻ tuổi, và ở những người không hút thuốc, độ tuổi khởi phát trung bình của khí phế thũng là 53 tuổi, đối với những người hút thuốc là 40 tuổi.​