Asset Publisher Asset Publisher

 

Ung thư phổi là bệnh lý ác tính ở phổi. Khoảng 85%-90% các trường hợp có liên quan đến tình trạng hút thuốc lá (chủ động hay thụ động). Theo thống kê, mỗi năm trên thế giới có khoảng 2,09 triệu người mắc mới và 1,76 triệu người tử vong do ung thư phổi. Năm 2018, Việt Nam có thêm hơn 23.000 người mắc ung thư phổi, con số này có thể sẽ tăng lên vào những năm tiếp theo. Ung thư phổi là một trong những bệnh ung thư thường gặp và có tỷ lệ tử vong cao thứ hai chỉ sau ung thư gan.

Ung thư phổi loại không tế bào nhỏ chiếm hơn 80% trường hợp, bao gồm ung thư biểu mô tuyến, ung thư biểu mô vẩy và một số ít là ung thư tế bào lớn. Diễn tiến âm thầm và tiên lượng xấu là những đặc điểm quan trọng của loại bệnh này. Người bệnh có thể đến khám vì ho kéo dài, ho ra máu, khó thở, đau ngực, đau xương...

Trong khi đó, hơn 50% trường hợp bệnh nhân khi chẩn đoán đã ở giai đoạn di căn, tức các tế bào ung thư đã lan tràn ở phổi và các cơ quan khác của cơ thể và tiên lượng khả năng sống được 5 năm của các trường hợp này rất thấp, chỉ khoảng 6%.

Phương pháp điều trị nhắm trúng đích là phương pháp điều trị hiệu quả cho bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn di căn giúp giảm nhẹ triệu chứng, cải thiện chất lượng cuộc sống, làm chậm diễn tiến của khối bướu và kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân.

2. Liệu pháp nhắm trúng đích là gì?

Một trong những đặc điểm cơ bản nhất của tế bào ung thư là sự xuất hiện của đột biến của các gen chịu trách nhiệm tăng trưởng tế bào (gọi là oncogenes). Liệu pháp điều trị nhắm trúng đích là phương pháp tác động vào các phân tử đặc hiệu cần thiết cho quá trình sinh ung thư và phát triển khối u (Các oncogenes và những protein tạo ra bởi các oncogenes này); tác động vào các thụ thể nằm trên màng tế bào hoặc trong tế bào.

· Kháng thể đơn dòng (monoclonal antibodies): là liệu pháp điều trị trúng đích tác động trên thụ thể phần ngoài màng tế bào.

· Thuốc trọng lượng phân tử nhỏ (small molecule medicines): Tác động vào thụ thể từ bên trong tế bào. Các thuốc này dành cho nhóm bệnh nhân có đột biến gen với các dấu ấn sinh học đặc trưng.

3. Các loại thuốc sử dụngtrong liệu pháp đích trong điều trị ung thư phổi

3.1 Kháng thể đơn dòng:

- Bevacizumab: là kháng thể đơn dòng gắn vào VEGF (vascular endothelial growth factor: yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu) ngăn cản sự họat hóa các thụ thể tyrosine kinase thông qua VEGF thiết yếu cho quá trình tân tạo mạch máu. Bevacizumab được sử dụng kết hợp với hóa trị, với thuốc miễn dịch. Lưu ý: Bevacizumab được chỉ định điều trị bước một ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, không vảy, không có tiền sử ho máu trước đó.

- Ramucirumab: là thuốc tái kết hợp của kháng thể đơn dòng gắn vào thụ thể VEGF. Ramucirumab được điều trị bước 1 ở nhóm bệnh nhân ung thư phổi NSCLC, có đột biến EGFR. Từ năm 2020, Ramucirumab/Erlotinib đã được chỉ định cho điều trị bước 1 cho bệnh nhân ung thư phổi NSCLC, có đột biến EGFR.

- Cetuximab: Là kháng thể  đơn dòng gắn vào EGFR. Cetuximab khi kết hợp với hóa trị (Cisplatin/vinorebine) cũng giúp đạt được thời gian sống thêm toàn bộ, tuy nhiên do độc tính hạ bạch cầu cao nên không được khuyến cáo rộng rãi.

3.2 Các thuốc trọng lượng phân tử nhỏ

Nhờ sự phát triển của khoa học kỹ thuật, hiện tại chúng ta có thể xác địnhcác đột biến gen nhất định để sử dụng thuốc điều trị nhắm đích đặc hiệu. Các gen đột biến thường làm ung thư phát triển và di căn. Những loại thuốc nhắm đích giúp khóa những gen đột biến, ngăn chặn phát triển và thu gọn khối u.

Theo nghiên cứu và các báo cáo thống kê, có khoảng 20% người bệnh ung thư phổi là do đột biến 1 trong 5 gen EGFR, ALK, ROS1, BRAF và KRAS. Vì vậy, trong việc nghiên cứu lựa chọn các loại thuốc liệu pháp điều trị trúng đích trong điều trị bệnh ung thư phổi, FAD cũng phân ra từng loại thuốc điều trị ung thư phổi theo từng loại đột biến gen khác nhau.

STT	Loại đột biến	Tần suất gặp	Thuốc điều trị
2	ALK	3-7%	Crizotinib, ceritinib, Alectinib, brigatinib
3	BRAF	1-3%	Dabrafenib/trametinib
5	EGFR	10-35%	Thế hệ 1: Gefitinib, erlotinib Thế hệ 2: Afatinib, Dacomitinib Thế hệ 3: Osimertinib
8	KRAS	15-25%	Giảm nhạy với EGFR TKIs, Hiện chưa có thuốc đặc trị
9	MET exon 14 skipping mutation	2-4%	Capmatinib, Crizotinib
14	RET	1%	Selpercatinib, Cabozantinib, Vandetanib.
15	ROS1	1%	Ceritinib, Crizotinib, Entrectinib.
16	NTRK		Larotrectinib, Entrectinib
17	ERBB2 (HER2) mutations		Ado-Trastuzumabemtansine
18	TMB (Tumor mutational burden)		Nivolumab + ipilimumab

 

Một số đột biến gen khác hiện đã được phát hiện nhưng chưa có thuốc điều trị đặc hiệu.

3.3 Liệu pháp nhắm trúng đích EGFR

Đột biến gen EGFR

Đối với ung thư phổi, đột biến gen EGFR (Epidermal growth factor receptor - thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu bì) là đích nhắm điều trị đầu tiên được chấp thuận và hiện vẫn tiếp tục được nghiên cứu đến ngày nay.

Đây là loại đột biến gen thường gặp nhất ở bệnh nhân ung thư phổi, đặc biệt là trên dân số Châu Á, bệnh nhân nữ, không hút thuốc lá và tế bào ung thư phổi có nguồn gốc từ biểu mô tuyến. Theo nghiên cứu ở Việt Nam, cứ 100 bệnh nhân ung thư phổi có 32 người mang đột biến gen EGFR.

Năm 1986, các nhà nghiên cứu Stanley Cohen và Rita Levi-Montalcini đã được trao giải Nobel về y học nhờ tìm ra các yếu tố tăng trưởng, trong đó có EGF (yếu tố tăngtrưởng biểu bì). EGFR (Epidermal growth factor receptor) là thụ thể tyrosine kinase nằm xuyên màng tế bào. Phần ngoài màng tế bào là nơi để các EGF gắn vào tạo thành một phức hợp, từ đó kích hoạt hàng loạt con đường tín hiệu nội bào nhằm giúp tế bào phát triển và sinh sôi. Có rất nhiều loại đột biến gen EGFR được phát hiện, tuy nhiên khoảng 90% trường hợp là đột biến mất đoạn trên exon 19 và đột biến điểm trên exon 21-L858R.

Khi đột biến gen EGFR xảy ra, các thụ thể tyrosine kinase này tự bản thân có khả năng kích hoạt con đường nội bào mà không cần có chất gắn EGF, dẫn đến quá trình tăng sinh một cách vô tổ chức của các tế bào ung thư.

Các thuốc điều trịnhắmtrúngđích EGFR hiện nay :

• Nhóm thuốc thế hệ 1 bao gồm Erlotinib và Gefitinib. Cả hai thuốc có hiệu quả điều trị tương đương nhau, giúp cải thiện chất lượng cuộc sống, tăng tỉ lệ đáp ứng bướu, kéo dài thời gian bệnh không tiến triển thêm 5-6 tháng so với hóa trị. Ưu điểm của nhóm thuốc này là an toàn, ít tác dụng phụ, chủ yếu là nổi ban da nếu sử dụng Erlotinib hoặc tăng men gan nếu sử dụng Gefitinib.
• Nhóm thuốc thế hệ 2 là Afatinib. Theo nghiên cứu cho thấy Afatinib có hiệu quả cao trên nhóm có di căn não và nhóm có đột biến hiếm như L861Q, G719X và S768I. Bên cạnh các thế mạnh đã nêu, những trường hợp sử dụng nhóm thuốc thế hệ 2 thường phải chịu đựng nhiều độc tính hơn (như tiêu chảy, nổi ban da, viêm ruột, viêm da) và các độc tính đó thường ở mức độ nặng hơn so với nhóm thuốc thế hệ 1.

• Nhóm thuốc thế hệ 3 bao gồm Osimertinib. Osimertinib cũng có khả năng ức chế hoạt động của đột biến gen EGFR một cách bền vững, không hồi phục. Đặc biệt, nócòncóthể ức chế đột biến gen T790M. Đâylà một loại đột biến gen làm tăng khả năng thất bại điều trị. Nó xuất hiện ở khoảng 50%-60% trường hợp người bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ điều trị thuốc nhắm trúng đích EGFR thế hệ 1 hoặc 2 sau khoảng thời gian 9-12 tháng.

Kết luận: Ung thư phổi vẫn luôn là một thách thức lớn đối với các nhà lâm sàng. Liệu pháp trúng đích đã mở ra một kỉ nguyên mới trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa, giúp kéo dài thời gian sống và nâng cao chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Dù hiện tại, giá thành vẫn là rào cản để bệnh nhân có thể tiếp cận được. Nhưng hi vọng trong tương lai, có nhiều đột biến gen mới được phát hiện, giá thành thuốc hạ để mang đến nhiều cơ hội chữa bệnh và lợi ích về bệnh cho bệnh nhân hơn nữa.

Tài liệu thamkhảo

1. Zhang I, Zaorsky NG, Palmer JD, et al. Targeting brain metastases in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol 2015; 16:e510.
2. Lindeman NI, Cagle PT, Beasley MB, et al. Molecular testing guideline for selection of lung cancer patients for EGFR and ALK tyrosine kinase inhibitors: guideline from the College of American Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer, and Association for Molecular Pathology. J ThoracOncol 2013; 8:823.
3. Lindeman NI, Cagle PT, Aisner DL, et al. Updated Molecular Testing Guideline for the Selection of Lung Cancer Patients for Treatment With Targeted Tyrosine Kinase Inhibitors: Guideline From the College of American Pathologists, the International Association for the Study of Lung Cancer, and the Association for Molecular Pathology. J Mol Diagn 2018; 20:129.
4. Shi Y, Au JS, Thongprasert S, et al. A prospective, molecular epidemiology study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology (PIONEER). J ThoracOncol 2014; 9:154.
5. Lovly CM, Horn L, Pao W. ROS1 Fusions in Non-SmallCell Lung Cancer. My CancerGenome. https://www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancer/ros1/67/ (Accessed on March 04, 2019).
6. Bean J, Brennan C, Shih JY, et al. MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib. Proc NatlAcad Sci U S A 2007; 104:20932.

ThS.BS. Nguyễn Thị Oanh – Khoa Ung bướu, Bệnh viện Phổi Trung Ương

 

Nguồn: bệnh viện Lao phổi Trung ương

LIỆU PHÁP NHẮM TRÚNG ĐÍCH TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI

1. UNG THƯ PHỔI NGUY HIỂM NHƯ THẾ NÀO?

Ung thư phổi là bệnh lý ác tính ở phổi. Khoảng 85%-90% các trường hợp có liên quan đến tình trạng hút thuốc lá (chủ động hay thụ động). Theo thống kê, mỗi năm trên thế giới có khoảng 2,09 triệu người mắc mới và 1,76 triệu người tử vong do ung thư phổi. Năm 2018, Việt Nam có thêm hơn 23.000 người mắc ung thư phổi, con số này có thể sẽ tăng lên vào những năm tiếp theo. Ung thư phổi là một trong những bệnh ung thư thường gặp và có tỷ lệ tử vong cao thứ hai chỉ sau ung thư gan.

Ung thư phổi loại không tế bào nhỏ chiếm hơn 80% trường hợp, bao gồm ung thư biểu mô tuyến, ung thư biểu mô vẩy và một số ít là ung thư tế bào lớn. Diễn tiến âm thầm và tiên lượng xấu là những đặc điểm quan trọng của loại bệnh này. Người bệnh có thể đến khám vì ho kéo dài, ho ra máu, khó thở, đau ngực, đau xương...

Trong khi đó, hơn 50% trường hợp bệnh nhân khi chẩn đoán đã ở giai đoạn di căn, tức các tế bào ung thư đã lan tràn ở phổi và các cơ quan khác của cơ thể và tiên lượng khả năng sống được 5 năm của các trường hợp này rất thấp, chỉ khoảng 6%.

Phương pháp điều trị nhắm trúng đích là phương pháp điều trị hiệu quả cho bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn di căn giúp giảm nhẹ triệu chứng, cải thiện chất lượng cuộc sống, làm chậm diễn tiến của khối bướu và kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân.

2. Liệu pháp nhắm trúng đích là gì?

Một trong những đặc điểm cơ bản nhất của tế bào ung thư là sự xuất hiện của đột biến của các gen chịu trách nhiệm tăng trưởng tế bào (gọi là oncogenes). Liệu pháp điều trị nhắm trúng đích là phương pháp tác động vào các phân tử đặc hiệu cần thiết cho quá trình sinh ung thư và phát triển khối u (Các oncogenes và những protein tạo ra bởi các oncogenes này); tác động vào các thụ thể nằm trên màng tế bào hoặc trong tế bào.

· Kháng thể đơn dòng (monoclonal antibodies): là liệu pháp điều trị trúng đích tác động trên thụ thể phần ngoài màng tế bào.

· Thuốc trọng lượng phân tử nhỏ (small molecule medicines): Tác động vào thụ thể từ bên trong tế bào. Các thuốc này dành cho nhóm bệnh nhân có đột biến gen với các dấu ấn sinh học đặc trưng.

3. Các loại thuốc sử dụngtrong liệu pháp đích trong điều trị ung thư phổi

3.1 Kháng thể đơn dòng:

- Bevacizumab: là kháng thể đơn dòng gắn vào VEGF (vascular endothelial growth factor: yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu) ngăn cản sự họat hóa các thụ thể tyrosine kinase thông qua VEGF thiết yếu cho quá trình tân tạo mạch máu. Bevacizumab được sử dụng kết hợp với hóa trị, với thuốc miễn dịch. Lưu ý: Bevacizumab được chỉ định điều trị bước một ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, không vảy, không có tiền sử ho máu trước đó.

- Ramucirumab: là thuốc tái kết hợp của kháng thể đơn dòng gắn vào thụ thể VEGF. Ramucirumab được điều trị bước 1 ở nhóm bệnh nhân ung thư phổi NSCLC, có đột biến EGFR. Từ năm 2020, Ramucirumab/Erlotinib đã được chỉ định cho điều trị bước 1 cho bệnh nhân ung thư phổi NSCLC, có đột biến EGFR.

- Cetuximab: Là kháng thể  đơn dòng gắn vào EGFR. Cetuximab khi kết hợp với hóa trị (Cisplatin/vinorebine) cũng giúp đạt được thời gian sống thêm toàn bộ, tuy nhiên do độc tính hạ bạch cầu cao nên không được khuyến cáo rộng rãi.

3.2 Các thuốc trọng lượng phân tử nhỏ

Nhờ sự phát triển của khoa học kỹ thuật, hiện tại chúng ta có thể xác địnhcác đột biến gen nhất định để sử dụng thuốc điều trị nhắm đích đặc hiệu. Các gen đột biến thường làm ung thư phát triển và di căn. Những loại thuốc nhắm đích giúp khóa những gen đột biến, ngăn chặn phát triển và thu gọn khối u.

Theo nghiên cứu và các báo cáo thống kê, có khoảng 20% người bệnh ung thư phổi là do đột biến 1 trong 5 gen EGFR, ALK, ROS1, BRAF và KRAS. Vì vậy, trong việc nghiên cứu lựa chọn các loại thuốc liệu pháp điều trị trúng đích trong điều trị bệnh ung thư phổi, FAD cũng phân ra từng loại thuốc điều trị ung thư phổi theo từng loại đột biến gen khác nhau.

STT	Loại đột biến	Tần suất gặp	Thuốc điều trị
2	ALK	3-7%	Crizotinib, ceritinib, Alectinib, brigatinib
3	BRAF	1-3%	Dabrafenib/trametinib
5	EGFR	10-35%	Thế hệ 1: Gefitinib, erlotinib Thế hệ 2: Afatinib, Dacomitinib Thế hệ 3: Osimertinib
8	KRAS	15-25%	Giảm nhạy với EGFR TKIs, Hiện chưa có thuốc đặc trị
9	MET exon 14 skipping mutation	2-4%	Capmatinib, Crizotinib
14	RET	1%	Selpercatinib, Cabozantinib, Vandetanib.
15	ROS1	1%	Ceritinib, Crizotinib, Entrectinib.
16	NTRK		Larotrectinib, Entrectinib
17	ERBB2 (HER2) mutations		Ado-Trastuzumabemtansine
18	TMB (Tumor mutational burden)		Nivolumab + ipilimumab

 

Một số đột biến gen khác hiện đã được phát hiện nhưng chưa có thuốc điều trị đặc hiệu.

3.3 Liệu pháp nhắm trúng đích EGFR

Đột biến gen EGFR

Đối với ung thư phổi, đột biến gen EGFR (Epidermal growth factor receptor - thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu bì) là đích nhắm điều trị đầu tiên được chấp thuận và hiện vẫn tiếp tục được nghiên cứu đến ngày nay.

Đây là loại đột biến gen thường gặp nhất ở bệnh nhân ung thư phổi, đặc biệt là trên dân số Châu Á, bệnh nhân nữ, không hút thuốc lá và tế bào ung thư phổi có nguồn gốc từ biểu mô tuyến. Theo nghiên cứu ở Việt Nam, cứ 100 bệnh nhân ung thư phổi có 32 người mang đột biến gen EGFR.

Năm 1986, các nhà nghiên cứu Stanley Cohen và Rita Levi-Montalcini đã được trao giải Nobel về y học nhờ tìm ra các yếu tố tăng trưởng, trong đó có EGF (yếu tố tăngtrưởng biểu bì). EGFR (Epidermal growth factor receptor) là thụ thể tyrosine kinase nằm xuyên màng tế bào. Phần ngoài màng tế bào là nơi để các EGF gắn vào tạo thành một phức hợp, từ đó kích hoạt hàng loạt con đường tín hiệu nội bào nhằm giúp tế bào phát triển và sinh sôi. Có rất nhiều loại đột biến gen EGFR được phát hiện, tuy nhiên khoảng 90% trường hợp là đột biến mất đoạn trên exon 19 và đột biến điểm trên exon 21-L858R.

Khi đột biến gen EGFR xảy ra, các thụ thể tyrosine kinase này tự bản thân có khả năng kích hoạt con đường nội bào mà không cần có chất gắn EGF, dẫn đến quá trình tăng sinh một cách vô tổ chức của các tế bào ung thư.

Các thuốc điều trịnhắmtrúngđích EGFR hiện nay :

• Nhóm thuốc thế hệ 1 bao gồm Erlotinib và Gefitinib. Cả hai thuốc có hiệu quả điều trị tương đương nhau, giúp cải thiện chất lượng cuộc sống, tăng tỉ lệ đáp ứng bướu, kéo dài thời gian bệnh không tiến triển thêm 5-6 tháng so với hóa trị. Ưu điểm của nhóm thuốc này là an toàn, ít tác dụng phụ, chủ yếu là nổi ban da nếu sử dụng Erlotinib hoặc tăng men gan nếu sử dụng Gefitinib.
• Nhóm thuốc thế hệ 2 là Afatinib. Theo nghiên cứu cho thấy Afatinib có hiệu quả cao trên nhóm có di căn não và nhóm có đột biến hiếm như L861Q, G719X và S768I. Bên cạnh các thế mạnh đã nêu, những trường hợp sử dụng nhóm thuốc thế hệ 2 thường phải chịu đựng nhiều độc tính hơn (như tiêu chảy, nổi ban da, viêm ruột, viêm da) và các độc tính đó thường ở mức độ nặng hơn so với nhóm thuốc thế hệ 1.

• Nhóm thuốc thế hệ 3 bao gồm Osimertinib. Osimertinib cũng có khả năng ức chế hoạt động của đột biến gen EGFR một cách bền vững, không hồi phục. Đặc biệt, nócòncóthể ức chế đột biến gen T790M. Đâylà một loại đột biến gen làm tăng khả năng thất bại điều trị. Nó xuất hiện ở khoảng 50%-60% trường hợp người bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ điều trị thuốc nhắm trúng đích EGFR thế hệ 1 hoặc 2 sau khoảng thời gian 9-12 tháng.

Kết luận: Ung thư phổi vẫn luôn là một thách thức lớn đối với các nhà lâm sàng. Liệu pháp trúng đích đã mở ra một kỉ nguyên mới trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa, giúp kéo dài thời gian sống và nâng cao chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Dù hiện tại, giá thành vẫn là rào cản để bệnh nhân có thể tiếp cận được. Nhưng hi vọng trong tương lai, có nhiều đột biến gen mới được phát hiện, giá thành thuốc hạ để mang đến nhiều cơ hội chữa bệnh và lợi ích về bệnh cho bệnh nhân hơn nữa.

Tài liệu thamkhảo

1. Zhang I, Zaorsky NG, Palmer JD, et al. Targeting brain metastases in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol 2015; 16:e510.
2. Lindeman NI, Cagle PT, Beasley MB, et al. Molecular testing guideline for selection of lung cancer patients for EGFR and ALK tyrosine kinase inhibitors: guideline from the College of American Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer, and Association for Molecular Pathology. J ThoracOncol 2013; 8:823.
3. Lindeman NI, Cagle PT, Aisner DL, et al. Updated Molecular Testing Guideline for the Selection of Lung Cancer Patients for Treatment With Targeted Tyrosine Kinase Inhibitors: Guideline From the College of American Pathologists, the International Association for the Study of Lung Cancer, and the Association for Molecular Pathology. J Mol Diagn 2018; 20:129.
4. Shi Y, Au JS, Thongprasert S, et al. A prospective, molecular epidemiology study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology (PIONEER). J ThoracOncol 2014; 9:154.
5. Lovly CM, Horn L, Pao W. ROS1 Fusions in Non-SmallCell Lung Cancer. My CancerGenome. https://www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancer/ros1/67/ (Accessed on March 04, 2019).
6. Bean J, Brennan C, Shih JY, et al. MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib. Proc NatlAcad Sci U S A 2007; 104:20932.

ThS.BS. Nguyễn Thị Oanh – Khoa Ung bướu, Bệnh viện Phổi Trung Ương

Nguồn: bệnh viện Lao phổi Trung ương

Nhiên Thị Nguyễn